Ученые провели исследование фармакокинетики и безопасности в рамках открытого многоцентрового рандомизированного исследования ODYSSEY. Материал опубликован в журнале The Lancet.
Дети с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом (ТБ) имеют несколько вариантов антиретровирусной терапии (АРТ). Ученые стремились оценить безопасность и фармакокинетику долутегравира при приеме два раза в день у детей, получающих рифампицин для лечения ВИЧ-ассоциированного туберкулеза. Было показано, что прием долутегравира два раза в день безопасен и достаточен для преодоления эффекта индукции фермента рифампицина у детей и может обеспечить практический вариант АРТ для детей с ВИЧ-ассоциированным ТБ.
Введение
Ежегодно более 1 миллиона детей заболевают туберкулезом (ТБ) во всем мире, и, по оценкам, 50 000 из них имеют ВИЧ-ассоциированный ТБ. Дети, живущие с ВИЧ, подвергаются повышенному риску заражения ТБ и прогрессирования заболевания и смертности.
Лечение ТБ, ассоциированного с ВИЧ, часто осложняется перекрывающейся токсичностью препаратов, воспалительным синдромом восстановления иммунитета, связанным с ТБ (ТБ-ВСВИ), и лекарственными взаимодействиями между противотуберкулезными и антиретровирусными препаратами. Рифампицин является важным компонентом в лечении лекарственно-чувствительный ТБ, но также является мощным индуктором нескольких переносчиков лекарств и метаболизирующих ферментов, вызывая снижение концентрации в плазме многих антиретровирусных препаратов. Лечение детей с ВИЧ-ассоциированным ТБ представляет собой сложную задачу, так как существует мало доступных вариантов антиретровирусной терапии (АРТ) для преодоления фермент-индуцирующего действия рифампицина.
Методы
Мы вложили двухэтапное фармакокинетическое исследование с фиксированным порядком в рамках открытого, многоцентрового, рандомизированного, контролируемого исследования ODYSSEY в исследовательских центрах Южной Африки, Уганды и Зимбабве. В исследовании приняли участие дети в возрасте от 4 недель до 18 лет с ВИЧ-ассоциированным ТБ, которые получали рифампицин и долутегравир два раза в день. Ученые составили 12-часовой фармакокинетический профиль для рифампицина и долутегравира, принимаемого два раза в сутки, и 24-часовой профиль для долутегравира, принимаемого один раз в сутки. Для сравнения концентраций долутегравира между днями субисследований использовались средние геометрические соотношения минимальной концентрации в плазме (Ctrough), площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до 24 ч после приема дозы (AUC0–24 ч) и максимальной концентрации в плазме (Cmax). Ученые оценили Cmax рифампицина в первый день субисследования. В анализ безопасности были включены все дети в рамках ODYSSEY с ВИЧ-ассоциированным ТБ, которые получали рифампицин и долутегравир два раза в день. Ученые описали нежелательные явления, зарегистрированные в период от начала приема долутегравира два раза в сутки до 30 дней после возвращения к приему долутегравира один раз в сутки. Это исследование зарегистрировано в ClinicalTrials.gov (NCT02259127), EudraCT (2014–002632-14) и в реестре ISRCTN (ISRCTN91737921).
Результаты
В период с 20 сентября 2016 г. по 28 июня 2021 г. было зарегистрировано 37 детей с ВИЧ-ассоциированным ТБ (средний возраст 11,9 лет [диапазон 0,4–17,6], 19 [51%] были девочки и 18 [49%] были мальчики, 36 [97%] в Африке и один [3%] в Таиланде) получали рифампицин с долутегравиром два раза в день и были включены в анализ безопасности. 20 (54%) из 37 детей, включенных в подисследование фармакокинетики, 14 из которых представили по крайней мере одну поддающуюся оценке фармакокинетику долутегравира, в том числе 12, у которых были сравнения внутри участников. Среднее геометрическое соотношение для рифампицина и долутегравира два раза в сутки по сравнению с долутегравиром один раз в сутки составляло 1,51 (90% ДИ 1,08–2,11) для Ctrough, 1,23 (0,99–1,53) для AUC0–24. ч и 0,94 (0,76–1,16) для Cmax. Индивидуальные минимальные концентрации долутегравира превышали 90% эффективную концентрацию (т.е. 0,32 мг/л) у всех детей, получавших рифампицин и долутегравир дважды в день. Из 18 детей с поддающимися оценке концентрациями рифампицина у 15 (83%) Cmax была ниже оптимальной целевой концентрации 8 мг/л. Среднее геометрическое Cmax рифампицина составляло 5,1 мг/л (коэффициент вариации 71%). При медиане наблюдения 31 неделя (межквартильный интервал 30–40) 15 нежелательных явлений 3-й степени или выше произошли у 11 (30 %) из 37 детей, 10 серьезных нежелательных явлений произошли у 8 (22 %) детей, включая 2 летальных исхода (одна смерть от туберкулеза, одна смерть от травматического повреждения); никаких нежелательных явлений, включая летальные исходы, не считалось связанным с долутегравиром.
Финансирование
Фонд Penta, ViiV Healthcare, Совет по медицинским исследованиям Великобритании.
Источник: https://www.thelancet.com/journals/lanhiv/article/PIIS2352-3018(22)00160-6/fulltext
